La acondroplasia es causada por una mutación de hiperactividad en el FGFR3 que interfiere en la proliferación y diferenciación en el crecimiento de la placa ósea reduciendo severamente el crecimiento. Un equipo de investigación dirigido por Laurence Legeai-Mallet, de INSERM-Francia, ha estudiado un nuevo compuesto como terapia potencial: el NVP-BGJ398 , un inhibidor de tirosina kinasa que se dirige a los miembros de la familia de receptores de FGF, incluido el FGFR3, en un modelo de ratón con acondroplasia. (En Journal of clinical investigation)
Desde el principio: ¿Qué es una célula?
La palabra célula significa “pequeña estancia” (del latín cella) y es la unidad básica estructural, funcional y biológica de todos los organismos vivos conocidos. Las células son llamadas a menudo “bloques de construcción de la vida”.
La superficie de casi todas las células tiene unas entradas microscópicas, como puertas, que se llaman receptores. Cuando se activan, los receptores estimulan partículas (enzimas) intracelulares específicas. Por lo general, una cadena de reacciones transmite señales desde la superficie de la célula a una variedad de dianas intracelulares, fenómeno que se llama transducción. Las vías de señalamiento intracelulares conectan de este modo la superficie de las células con el núcleo, provocando cambios en la expresión celular en respuesta a estímulos extracelulares.
Una cascada de fichas de dominó puede ser un ejemplo sencillo de cómo tiene lugar una cascada de señales dentro de la célula.
Hay varias cascadas intracelulares y señales. La imagen siguiente da sólo una pequeña idea de las cascadas celulares que tienen lugar. Entre éstas está la del receptor 3 del FGF (FGFR3), un tipo de receptor de tirosina kinasa. Este receptor se activa cuando un FGF conecta con el FGFR3 y comienza así la cascada de señales. El FGFR3 es un receptor del tipo tirosina kinasa y es un importante regulador negativo del crecimiento longitudinal del hueso.
Imagen: wikipedia
En acondroplasia, el FGFR tiene una mutación/alteración que muestra una señalización negativa exagerada.
Un inhibidor de tirosina kinasa (TKI en inglés) es una droga farmacéutica que inhibe las tirosinas kinasas, incluyendo el FGFR3. Las tirosina kinasas son enzimas responsables de la activación de muchas proteínas por cascadas de transducción de señales.
En este nuevo estudio, NVP-BFJ398 inhibió la actividad del FGFR3 y recuperó ex vivo el crecimiento de fémures embriónicos de ratones con enanismo. Seguidamente, el equipo de investigación probó el tratamiento en ratones recién nacidos durante 15 días con NVP-BFJ398 y descubrió que estos ratones desarrollaban extremidades más largas en comparación con los controles sin tratar.
Es más, el NVP-BFJ398 aumentó la proliferación de condrocitos en el cartílago de la placa ósea de los fémures y tibias. El tratamiento también restauró las anomalías de los discos intervertebrales y vértebras y aumentó la longitud lumbar. Los autores compararon el tratamiento postnatal con NVP-BFJ398 en su fase preclínica en modelos de ratones con el tratamiento con BMN-111, un péptido natriurético analógico que está actualmente en fase 2 de un ensayo clínico para la acondroplasia. Estos estudios sugieren que apuntar directamente a la señalización hiperactiva de FGFR3 podría ofrecer una opción rápida de tratamiento para la acondroplasia.
El problema fundamental con este nuevo compuesto es que es un paninhibidor de las tirosina kinasas (TKI), lo cual significa que afecta a todos los FGFR: FGFR1, FGFR2 y FGFR4, lo que podría tener consecuencias de ningún modo perseguidas. El objetivo pues es inhibir exclusivamente el FGFR3.
Imagen principal: Davide Komla-Ebri
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